Muzeum rozpoczęło swą działalność w 1959r. jako Oddział Muzeum Śląska Opolskiego w Opolu. W 1962r. przekształcone zostało w muzeum regionalne. Na swoją siedzibę otrzymało użytkowany do dziś budynek. Siedziba Muzeum im. Jana Dzierżona wraz z przylegającą do niego wieżą ciśnień, wyróżnia się w zabudowie Kluczborka. Jest to budynek dwupiętrowy, z wysokim poddaszem, postawiony na planie prostokąta o wygiętych dłuższych bokach. Jego fundamenty i przyziemie są przedłużeniem miejskiego muru obronnego, którego zachowane fragmenty przylegają od południa do wieży. Budynek stoi poprzecznie w stosunku do obecnie biegnącej pod nim ulicy, wychodzącej z północno-wschodniego narożnika rynku. Pod koniec XIIw. istniał tu dwór książęcy, a pierwszy murowany zamek powstał prawdopodobnie pod koniec XIVw. W 1590r. została wzniesiona przez książąt brzeskich budowla piętrowa o gotyckich oknach. Pod koniec XVIIw. zamek uległ ruinie, a w 1720r. przebudowany był na siedzibę administracji kluczborskich dóbr cesarskich. W 1854r. budynek otrzymał drugą kondygnację, mieścił się tutaj urząd skarbowy, a następnie sądy różnej instancji. W 1907r. dawna wieża zamkowa została przebudowana na wieżę ciśnień, otrzymując nowy dwustopniowy dach namiotowy. W latach 1931–1932 miały miejsce skomplikowane prace budowlane, bowiem wyburzono fragmenty części dolnej budynku, zwanego wówczas dawnym zamkiem, aby poprowadzić pod nim ulicę, usprawniając tym samym komunikację w mieście.